Gesetzgeber fordert Nachweis der Unbedenklichkeit
Für pflanzliche Arzneimittel muss während des Zulassungsverfahrens in Toxizitätsstudien die Unbedenklichkeit belegt werden. Hinsichtlich einer möglichen genotoxischen Wirkung in pflanzlichen Zubereitungen gelten gesetzliche Rahmenbedingungen und standardisierte Messmodelle. Sie sind von der Kooperation Phytopharmaka in nachfolgendem Beitrag zusammengefasst. Darüber hinaus bietet die KOOP an, für das Model AMES-Test einzelne Daten zu ausgewählten Pflanzenextrakten direkt erwerben zu können.
Risikobewertung mithilfe von AMES-Tests
Im Rahmen der Arzneimittelentwicklung sind Pharmaunternehmen aufgefordert, eine Risikobewertung über das Auftreten von potenziell genotoxischen Verunreinigungen im Arzneimittel vorzunehmen. Bei pflanzlichen Arzneimitteln stellt der Extrakt oder ein Drogenpulver den Wirkstoff dar. Bei Kombinations-Arzneimitteln ist für jeden einzelnen Wirkstoff der Beleg für das Fehlen eines genotoxischen Potentials zu erbringen. Geregelt ist dies in der Leitlinie zur Verwendung des CTD-Formats bei der Erstellung eines Registrierungsantrags für traditionelle pflanzliche Arzneimittel (EMA/HMPC/71049/2007 Rev.2). Hiernach ist in Modul 2.4 eine Sicherheitsbewertung zu den sogenannten nicht-klinischen-Daten gutachterlich abzugeben. Dabei wird empfohlen, die Leitlinie zur nicht-klinischen Dokumentation in Zulassungs- und Registrierungsanträgen für allgemein medizinisch verwendete und traditionelle pflanzlicher Arzneimittel (EMEA/HMPC/32116/2005) anzuwenden.
Hierbei wird im Besonderen auf die folgenden zwei Leitlinien für pflanzliche Produkte verwiesen:
- Leitlinie zur Bewertung der Genotoxizität pflanzlicher Stoffe / Zubereitungen (EMEA/HMPC/107079/2007)
- Leitlinie zur Auswahl von Testmaterialien für Genotoxizitätstests für traditionelle pflanzliche Arzneimittel / pflanzliche Arzneimittel (EMEA/HMPC/67644/2009)
In der Leitlinie zur Bewertung der Genotoxizität pflanzlicher Stoffe / Zubereitungen (EMEA/HMPC/107079/2007) hat das HMPC einen schrittweisen Ansatz für Genotoxizitätstests beschrieben. Hiernach stellt der AMES-Test (in vitro) eine ausreichende Grundlage für die Bewertung der Genotoxizität dar, sofern das Ergebnis eindeutig negativ ausfällt. Dabei gilt die Durchführung nachfolgender Leitlinie:
- Bakterieller Rückmutations-Test (in vitro) nach OECD-Richtlinie 471
Vorgehen bei positiven AMES-Tests
Sollte sich ein nicht eindeutiges Testergebnis ergeben, so sind oft einzelne Substanzen die Ursache, welche den AMES-in vitro-Test zu einem falsch positiven Ergebnis führen.
Dies kann durch Anwendung der weiteren zwei Richtlinien-Tests ausgeschlossen oder zweifelsfrei auf den Prüfextrakt zurückgeführt werden.
- In vitro-Mikronucleus-Test an Säugetierzellen OECD-Richtlinie 487
- Säugetier-Erythrozyten-Mikronukleus-Test (in vivo) OECD Richtlinie 474
AMES-Testergebnisse bei der Koop bestellen
Die Kooperation Phytopharmaka hat in den letzten Jahren rund 120 AMES-Tests (entsprechend EC Direktive 2000/32/EC, Method B.13/14 und OECD Richtlinie 471) erworben bzw. beauftragt. Aus dem Datenbestand können einzelne Berichte zu Preisen deutlich unterhalb des Labor-Einzelpreises erworben werden. Hinweis: Bitte prüfen Sie vorab, ob die Charakteristik des Prüfextraktes (Auszugsmittel, DEV-Bereich) zu Ihrem Produkt passt und wenden Sie sich gerne an unsere Geschäftsstelle.
| Droge | Auszugsmittel | DER | Nativer Extrakt | Jahr |
| Allii sativi (Knoblauchöl) | raffiniertes Rüböl | 2 – 3 : 1 | 96% | 2008 |
| Aloe | Wasser | 1 – 3 : 1 | 2011 | |
| Althaeae radix (Eibischwurzel) | Wasser | 3 – 7 : 1 | 70% | 2008 |
| Anguratae | Wasser | 6 : 1 | 90% | 2010 |
| Arnika | Ethanol 70 % (V/V) | 1:10 | 2013 | |
| Berberis | Ethanol 62 % m/m | D1V.19F | 2010 | |
| Berberis | Tinktur | V4A | 2010 | |
| Betula (Birkenblätter) | Wasser | 4 – 8 : 1 | 90% | 2010 |
| Betula (Birkenblätter) | Heptan | 44.9 : 1 | 50% | 2011 |
| Betula (Birkenblätter) | Ethanol 50% m/m | 26,5 : 1 | 50% | 2011 |
| Cardui mariae fructus (Silybum Marianum / Mariendistelfrüchte) | Aceton | 25-40:1 | 100% | 2011 |
| Cardui mariae fructus (Silybum Marianum / Mariendistelfrüchte) | Aceton | 20-30:1 | 2012 | |
| Cardui mariae fructus (Silybum Marianum / Mariendistelfrüchte) | Ethanol 60 % (V/V) | 20 – 30 :1 | 2013 | |
| Cardui mariae fructus (Silybum Marianum / Mariendistelfrüchte) | Ethanol 96 % V/V | 30 – 40 : 1 | 80% | 2012 |
| Cardui mariae fructus (Silybum Marianum / Mariendistelfrüchte) | n-Heptan | 13:1 | 50% | 2012 |
| Cardui mariae fructus DAB (Silybum Marianum / Mariendistelfrüchte) | Wasser | 8-10:1 | 70% | 2008 |
| Carvi fructus (Kümmel) | Ethanol 30% | 1: 2,5 – 3,5 | 100% | 2008 |
| Crataegus Blätter | Ethanol 45 % (V/V) | 4 – 7:1 | 2008 | |
| Crataegus Blätter mit Blüten | Ethanol 45 % (V/V) | 4 – 7 : 1 | 90% | 2008 |
| Crataegus Blätter mit Blüten | Methanol 70 % (V/V) | 4- 7 : 1 | 80% | 2008 |
| Crataegus Blätter mit Blüten | Ethanol 90 % (V/V) | 3,5 – 5,0 :1 | 49% | 2008 |
| Crataegus Blätter mit Blüten | Wasser | 2,7 : 1 | 54% | 2009 |
| Crataegus Blätter mit Blüten | n-Hexan | 116 : 1 | 70% | 2009 |
| Crataegus Blätter mit Blüten | Presssaft | 1 : 1,6 – 2,2 | 2008 | |
| Crataegus Blätter mit Blüten | Ethanol 23,6 / (V/V) | 2008 | ||
| Crataegus Früchte Fluidextrakt | Ethanol 50%m/m | 1:1 | 2008 | |
| Crataegus Früchte Ölmazerat | Rapsöl | 1 : 2 | 2008 | |
| Crataegus Früchte Ölmazerat | Rapsöl | 0,6 – 0,8 : 1 | 80% | 2008 |
| Crataegus Früchte Pressaft | Wasser | 2008 | ||
| Crataegus Früchte Trockenextrakt | Methanol 70 % (V/V) | 4 – 7 : 1 | 50% | 2008 |
| Crataegus Früchte Urtinktur (HAB 2000) | 86 % (M/M) Ethanol | 2008 | ||
| Curcubitae (Kürbiskernöl) | 2008 | |||
| Cynara/ Artischocke | Wasser | 5,8 – 7,5 : 1 | 90% | 2008 |
| Cynara/ Artischocke | Ethanol 50% V/V | 5,6 :1 | 75% | 2012 |
| Cynara/ Artischocke | n-Heptan | 55:1 | 50% | 2012 |
| Cynara/ Artischocke | Pressaft | 2008 | ||
| Dry Extract of Ginkgo Biloba Leaves DAB 2000 | Aceton 60%m/m | 35 – 67 : 1 | 2008 | |
| Dulcamarae stipites (Bittersüßstengel) | Ethanol 30 5 m/m | 5 : 1 | 2008 | |
| Echinacea | Trockenpresssaft | 88% | 2015 | |
| Eleutherococci Radix (Taigawurzel) | Ethanol 19% | 1 : 19,2-20 | 2011 & 2013 | |
| Espeletia Urtinktur (Mönchspflanze) | 2011 | |||
| Eukalyptusbalsam (Eukalyptusöl, Cineo, Kiefernnadelöl, Campher) | 2010 | |||
| Fichtennadelöl DAB | 2011 | |||
| Ginkgo | Ethanol 62,5 % V/V | Urtinktur | 2008 | |
| 24,5% Ginkgoflavon-Glycoside, 6% Terpenlactone | Aceton 60%m/m | 35 – 67 : 1 | 2008 | |
| Ginseng | Liqiud Extrakt | 1: 9,8-10 | 2011 | |
| Ginseng | Wasser | 2,7 : 1 | 70% | 2009 |
| Ginseng | n-Heptan | 149 : 1 | 25% | 2009 |
| Ginseng | Ethanol 30 %m/m | 3 – 4,5 : 1 | 95% | 2008 |
| Ginseng | Ethanol 60 %(V/V) | 3 – 4 : 1 | 70% | 2008 |
| Hamamelidis e cort.sicc. | Ethanol 30%m/m | 5-7,7:1 | 70% | 2013 |
| Harpagophytum (Teufelskralle) | Ethanol 60% (V/V) | 4 – 5 : 1 | 95% | 2009 |
| Hedera (Efeu) | Ethanol 30 % (M/M) | 4 – 8 : 1 | 100% | 2013 |
| Hippocastani folium (Roßkastaniensamen) | Wasser | 3- 6 : 1 | 68% | 2010 |
| Hippocastani folium (Roßkastaniensamen) | Ethanol 50 % V/V | 4,5 – 5,5 : 1 | 2012 | |
| Hippocastani folium (Roßkastaniensamen) | Ethanol 68% V/V | 5 – 7 : 1 | 80-100% | 2008 |
| Hippocastani folium (Roßkastaniensamen) | Ethanol 19 % m/m | 1 : 2 | 2011 | |
| Hippocastani folium (Roßkastaniensamen) | Methanol 80%m/m | 5 – 8 : 1 | 100% | 2011 |
| Humulus (Hopfen) | Methanol 45 %m/m | 7,7 – 9,5 : 1 | 70% | 2008 |
| Humulus (Hopfen) | Wasser | 5,5 – 6,5 : 1 | 90% | 2008 |
| Humulus (Hopfen) | Ethnol 90 % (V/V) | 9 – 11 : 1 | 50% | 2008 |
| Humulus (Hopfen) | Heptan | 11,2 : 1 | 50% | 2008 |
| Hypericum (Johanniskraut) | Ethanol 80 % (V/V) | 3 – 6 : 1 | 99% | 2008 |
| Hypericum (Johanniskraut) | Pressaft | 1 : 0,5 – 0,9 | 2008 | |
| Hypericum (Johanniskraut) | Wasser | 8 – 12 : 1 | 65% | 2008 |
| Hypericum (Johanniskraut) | Methanol 80 % | 3 – 6 : 1 | 94% | 2008 |
| Hypericum (Johanniskraut) | Ethanol 50% (V/V) | 5 – 8 : 1 | 90% | 2008 |
| Hypericum (Johanniskraut) | n-Heptan | 48 : 1 | 50% | 2008 |
| Hypericum (Johanniskraut) | raffiniertes Maisöl | 0,075 : 1 oder 1:13 | 65% | 2013 |
| Liquiritiae radix (Süßholz) | Wasser | 3 – 4 : 1 | 2008 | |
| Liquiritiae radix (Süßholz) | Ethanol 30% (V/V) | 1 : 2,5 – 3,5 | 100% | 2008 |
| Matricariae (Kamille) | Fluid Extrakt 0,3% | 2009 | ||
| Matricariae (Kamille) | Ethanol 30%(V/V) | 1 : 2 – 4 | 100% | 2009 |
| Matricariae (Kamille) | Wasser | 4:1 (nativ) | 95% | 2009 |
| Melissae folium (Melisse) | n-Heptan | 47;4 : 1 | 50% | 2008 |
| Melissae folium (Melisse) | Ethanol 70% (m/m) | 6 : 1 | 2012 | |
| Melissae folium (Melisse) | Ethanol 30% | 1:2,5 – 3,5 | 100% | 2008 |
| Melissae folium (Melisse) | Wasser | 4 – 6 : 1 | 90% | 2008 |
| Orthosiphon Blätter, Trockenextrakt (Katzenbart) | Wasser | 5-7:1 | 2013 | |
| Passiflorae herba (Passionsblumenkraut) | Ethanol 68% (V/V) | 6 – 7 : 1 | 80% | 2008 |
| Passiflorae herba (Passionsblumenkraut) | Ethanol 25%m/m | 6 – 8 : 1 | 80% | 2008 |
| Passiflorae herba (Passionsblumenkraut) | Wasser | 3 – 5 : 1 | 80% | 2008 |
| Passiflorae herba (Passionsblumenkraut) | n-Heptan | 46,7 : 1 | 50% | 2008 |
| Pelargonium sidoides | Ethanol 15 % | 1 : 8 – 9 | 2012 | |
| Pinus (Latschenkiefernöl) | 2008 | |||
| Primula (Primelwurzel) | Ethanol 60%m/m | 5 – 7 : 1 | 70% | 2008 |
| Primula (Primelwurzel) | Wasser | 4 – 6 : 1 | 2012 | |
| Rosmarini (Rosmarin) | Ethanol 19% (V/V) | 0,9 – 1,1 :1 | 2008 | |
| Rosmarini (Rosmarin) | Wasser | 4 – 7 : 1 | 70% | 2008 |
| Sabal (Sägepalmenfrüchte) | Ethanol 90% (V/V) | 7 – 13 : 1 | 50% | 2011 |
| Sabal (Sägepalmenfrüchte) | cum oleum Arachidis | 7,85 – 12,5 : 1 | 76% genuine Extract, 24% Peanut Oil | 2009 |
| Salvia (Salbei) | Wasser | 5,5 – 6,7 : 1 | 2011 | |
| Salvia (Salbei) | Ethanol 50 % (M/M) | 6,9 : 1 | 50% | 2011 |
| Salvia (Salbei) | n-Heptan | 24,4 :1 | 50% | 2011 |
| Sennesblätter | Wasser | 4 – 6 : 1 | 2011 | |
| Sennesfrüchte | Methanol 30% (V/V) | 4-7:1 | 67,5-99% | 2019 |
| Solidago (Goldrute) | Ethanol 60% (V/V) | 5 – 7 : 1 | 70% | 2011 |
| Thymianöl | 100% | 2008 | ||
| Thymus | Wasser | 6,2 : 1 | 50% | 2008 |
| Thymus | Ethanol 70 % (V/V) | 6-10:1 | 2008 | |
| Thymus | Methanol 25 % V/V | 5 – 7 : 1 | 65- 75 % | 2012 |
| Thymus | gemäß DAB 2003 | 1 : 2 – 2,5 | 100% | 2008 |
| Urticae herba (Brennessel-Kraut) | n-Hexan | 124 : 1 | 50% | 2009 |
| Urticae herba (Brennessel-Kraut) | 2-Propanol | 15,3 : 1 | 60% | 2009 |
| Urticae herba (Brennessel-Kraut) | Ethanol 50 %(V/V) | 5 – 10 : 1 | 80% | 2009 |
| Urticae herba (Brennessel-Kraut) | Pressaft | 1,63 – 1,96 : 1 | 2008 | |
| Urticae herba (Brennessel-Kraut) | Wasser | 4 – 7 : 1 | 70% | 2008 |
| Urticae radix (Brennessel-Wurzel) | Ethanol 20 % (V/V) | 5,5 – 8,5 : 1 | 70% | 2008 |
| Urticae radix (Brennessel-Wurzel) | N-Hexan | 317:1 | 100% | 2012 |
| Valerianae (Baldrian) | Wasser | 3 – 6 : 1 | 70% | 2008 |
| Valerianae (Baldrian) | 40 % Ehanol (V/V) | 4 – 7 : 1 | 80% | 2008 |
| Valerianae (Baldrian) | 70 % Ethanol (V/V) | 3 – 6 : 1 | 80% | 2008 |
| Valerianae (Baldrian) | Heptan | 100% | 2008 | |
| Valerianae (Baldrian) Ölmazerat | 96 % Ethanol | 1 : 10 | 2008 | |
| Visci albi fructus (Mistel) | Wasser | 4 – 6 : 1 | 90% | 2008 |
| Visci albi fructus (Mistel) Ölmazerat | 2 – 3 : 1 | 2008 | ||
| Visci albi fructus (Mistel) Pressaft | 1 : 1,6 – 2,2 | 2008 | ||
| Visci albi fructus (Mistel) Tinktur | Ethanol 40%(V/V) | 1:5 | 2008 | |
| Visci albi fructus (Mistel) Tropfen | Likörwein Ethanol 96%(V/V) | 1 : 5,9 | 2008 | |
| Visci albi fructus (Mistel) Urtinktur | Ethanol 86 %m/m | 2008 |
Listeneinträge beim HMPC
Um den Aufwand für die Prüfung einzelner pflanzlicher Stoffe / Zubereitungen zu verringern, hat das HMPC außerdem die Leitlinie zur Auswahl von Testmaterialien für Genotoxizitätstests für traditionelle pflanzliche Arzneimittel / pflanzliche Arzneimittel (EMEA/HMPC/67644/2009) herausgegeben. Es ermöglicht das Testen einer Standardreihe von Testmaterialien, die als repräsentativ für die üblicherweise verwendeten Präparate aus einem bestimmten pflanzlichen Arzneimittel gemäß einem „Bracketing / Matrixing“-Ansatz angesehen werden können. So wurde es durch die Kooperation Phytopharmaka am Beispiel eines Baldrian-Drogenpulvers exemplarisch durchgeführt. Durch Anfertigung von Extrakten aus einer Drogencharge mit verschiedenen Lösungsmitteln (polare bis unpolaren Auszugsmitteln) konnte so der gesamte Bereich an Einzelsubstanzen abgedeckt und durch den AMES-Test geprüft werden. Weitere Informationen zu diesem Projekt finden Sie hier. Die insgesamt unkritischen Daten führten für Baldrianwurzel zu einem sog. Listen-Eintrag (list entry) beim HMPC, welche als Sammelliste alle Pflanzen mit bislang unkritischem genotoxischen Potential enthält.
Ist eine gewünschte pflanzliche Zubereitung als Listen-Eintrag namentlich genannt, kann der Bezug hierauf direkt verwendet werden und es sind nur die weiteren technologischen Hilfsstoffe des Arzneimittels zu bewerten.
Ist ein gewünschter Extrakt / Drogenpulver nicht im Listen-Eintrag des HMPC oder dem Datenbestand der Kooperation Phytopharmaka enthalten? Nehmen Sie einfach Kontakt zu uns auf. Wir vermitteln gerne entsprechende Labordienstleistungen.